一、ROS与铁死亡的关系

在探讨NOX家族之前，我们需先理解NOX介导生成的产物ROS的定义与功能。ROS，即活性氧，是指由氧衍生的小分子物质，包括超氧（O2-）、羟基（•OH）、过氧（RO2•）、烷氧基（RO•）及某些非自由基。这些ROS与无机分子、蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸等生物大分子相互作用，能够不可逆地损害或改变靶分子的功能。因此，ROS被广泛认为是生物体损伤的重要推动因素。铁死亡是一种依赖于ROS的细胞死亡形式，而其主要来源于线粒体代谢及细胞膜上的NADPH氧化酶（NOX）。

二、NOX家族的成员及结构

作为催化ROS产生的主要酶，NOX家族最早是在吞噬细胞膜中被发现，它通过产生ROS摧毁病原体，并在免疫防御中发挥重要作用。NOX在各种器官和组织中都广泛表达，其同工酶根据细胞类型定位于不同膜上，包括质膜及各种内膜，如内质网、细胞核和线粒体等，均为典型的膜蛋白。至今已鉴定出7种人源NOX家族亚型，其中NOX1至NOX5是六次跨膜蛋白，DUOX1和DUOX2为七次跨膜蛋白。NOX通过膜传递电子，将氧还原为超氧化物，所有NOX家族成员均具备相似的结构特性，包括NADPH结合位点、FAD结合区和多个保护性的跨膜结构域。

三、NOXs的组装与活化

NOX蛋白本身几乎没有催化活性，必须与多种调节亚基结合以形成稳定复合物。辅因子p22phox作为NOX复合物的稳定因子，与NOX2结合形成黄素蛋白b558。尽管p22phox本身没有催化活性，但对于NOX蛋白复合物的稳定至关重要，是NOX1至NOX4所必需的。除了p22phox，NOX1至NOX3的激活还需要多个调节亚基。如未激活状态下，NOX2与p40phox、p47phox和p67phox形成复合物，激活后p47phox被磷酸化并迁移至细胞膜，形成活性酶复合物，进而通过转移NADPH的电子产生超氧化物。

四、NOXs的生物学功能及在铁死亡中的角色

NOXs是体内ROS的主要源泉，直接催化ROS的酶。 NOX产生的ROS在多种生理过程中起重要作用，包括免疫反应和细胞信号传导。细胞死亡是生物体发育和稳态维持的关键过程，其中与铁死亡机制密切相关。NOX家族成员被发现参与铁死亡，其中NOX1、CYBB/NOX2和NOX4已被证明通过不同机制促进铁死亡的进程。研究发现，NOX1在p53的调控下与DPP4结合，介导质膜脂质过氧化，成为铁死亡的正调控因子之一。此外，NOX2和NOX4在不同的细胞应答中也表现出促进铁死亡的潜力。

铁死亡的研究已经显示出巨大的潜力，同时NOX家族的研究也在不断深入。作为在细胞铁死亡中关键的调节因子，NOXs的调控机制在多种疾病中显示出多样性，为由其介导的疾病预防和治疗提供了重要的研究方向。尊龙凯时一直致力于提供相关的研究产品与服务，欢迎有需求的科研人员随时咨询。