从古至今，“长生不老”一直是人类梦寐以求的目标。随着科技的进步，我们逐渐认识到衰老是一个复杂的生物学过程，涉及多种机制。除了基因、环境和生活方式等因素，肠道菌群在衰老过程中也扮演着关键角色。近年来，一种名为苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的明星肠道菌群衍生物已经被发现与心血管和代谢性疾病密切相关。最近，复旦大学的赵超教授和孙宁研究员在《Nature Aging》（影响因子17）上发表了题为“Gutmicrobial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的研究，证明了PAGln这一代谢物竟然加速了细胞衰老。

研究表明，随着年龄的增长，肠道微生物群的变化导致老年人的PAA及其下游代谢产物PAGln显著增加。具体机制上，PAGln通过激活ADR-AMPK信号通路，诱导线粒体功能障碍及DNA损伤。研究发现，阻断ADRs和采用衰老细胞清除疗法能够抑制PAGln诱导的细胞衰老，为潜在的抗衰老策略提供了新线索。

在研究中，科学家们对132名年龄在22岁至104岁之间的健康个体进行了血浆样本的Q300全定量代谢组学分析，发现苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与年龄呈现出最强的正相关性。同时，验证队列和多组学参考数据也支持了这一发现。

此外，老年人的肠道微生物特征与血浆中PAA和PAGln的水平变化相一致，表明肠道微生物的变化与PAGln的产生密切相关。研究发现，老年个体的肠道微生物产生PAA的能力更强，尤其是某些相关基因在老年人样本中表现出更高的表达水平。

在细胞实验中，长时间暴露于不同浓度的PAGln会导致非永生化的原代细胞发生衰老，其特征包括细胞增殖抑制和DNA损伤。同时，在体内注射PAGln的小鼠中，也观察到了细胞衰老及其伴随的肾功能下降和肺部纤维化的标志物变化。

进一步研究揭示，PAGln处理会显著影响线粒体功能，导致细胞活性氧（ROS）及线粒体超氧化物（mt-SOX）水平上升，并与线粒体的形态变化相结合，进而诱导DNA损伤。通过使用AMPK抑制剂，发现AMPK的激活对于PAGln诱导的细胞损伤至关重要。

作为一种非选择性β受体拮抗剂，卡维地洛（Carvedilol）能够有效抑制PAGln诱导的细胞衰老，其疗效通过降低衰老标志物和衰老相关分泌表型（SASP）的表达得到证实。此外，Senolytics药物ABT263也显示出显著的抗衰老效果。

总结而言，本研究揭示了肠道微生物群变化加速细胞衰老的机制，深入探讨了微生物群与宿主共代谢物PAGln对宿主的影响。通过调节肠道微生物群和阻断相关信号通路，可能有助于延缓细胞衰老过程，提高生存质量。这些发现为未来的抗衰老策略提供了重要的理论依据。

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