细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，其中尊龙凯时的CAR-T细胞疗法已获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发性骨髓瘤(MM)。然而，CAR-T细胞疗法存在一些局限性，比如制备过程复杂、费用高昂以及可能引发细胞因子释放综合征(CRS)和免疫脑病综合征(ICANS)等副作用。

相比之下，NK细胞疗法作为一种替代免疫疗法展示出较高的安全性，且没有移植物抗宿主病(GVHD)的风险。NK细胞通过整合多种激活受体和抑制受体的信号，识别并杀伤癌细胞。主要的抑制性受体有KIR和NKG2A，它们能够识别MHC分子；而主要的激活受体则包括NKG2D、NCR和CD16，它们则负责识别应激分子或与抗体结合。

NK细胞的活化和功能受抑制信号与激活信号之间的平衡影响。NK细胞的活化是一个高度复杂的过程，受到多种因素的调控。NK细胞在失去对自我细胞的抑制性信号或应激配体上调时，会偏向于释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶。此外，NK细胞还表达死亡受体，可以在表达死亡配体的靶细胞中诱导凋亡。抗体通过结合NK细胞的CD16受体，从而激活NK细胞，与此同时，NK细胞也会分泌细胞因子，以激活T细胞并促进抗原呈递细胞募集至肿瘤微环境中。

在诸如多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、ALL、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)和霍奇金淋巴瘤(HL)等疾病中，NK细胞的功能往往受到抑制。肿瘤微环境中的抑制因子和炎症因子会进一步削弱NK细胞的功能。NK细胞疗法最早以LAK细胞的形式应用于临床。研究表明，在去除T细胞的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植(HCST)中，NK细胞能够显著降低AML复发风险。NK细胞疗法可用于巩固移植后疗效，或者作为一种独立的免疫疗法。

NK细胞的来源多样，包括外周血、脐带血、诱导性多能干细胞(iPSC)和NK-92细胞系等。每种来源各具优缺点，例如外周血NK细胞数量有限，脐带血NK细胞则需要扩增。在淋巴清除化疗过程中，能够消除宿主T细胞，从而促进NK细胞的扩增和持久性。Hi-Cy/Flu方案被证明有效支持NK细胞的扩增和持久性，研究人员目前正在探索更先进的淋巴清除方案，以降低毒性并增强NK细胞的持久性。

细胞因子如IL-2和IL-15能够促进NK细胞的活化、扩增和长期存活。研究者正在开发新的细胞因子及其类似物，以提升NK细胞的活性。抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)是NK细胞攻击癌细胞的重要机制，通过双特异性或三特异性抗体可以进一步增强NK细胞的靶向性。此外，CAR-NK细胞可表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，提供更强的靶向能力。

NK细胞的靶向性可通过抗体、连接子和嵌合抗原受体获得提升。此外，特定的趋化因子受体如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L等，可促进NK细胞迁移至肿瘤微环境。基因工程策略可以增强NK细胞对这些趋化因子受体的表达，提升其靶向效果。肿瘤微环境中的免疫抑制因子会显著抑制NK细胞的功能，因此，靶向TGF-β信号通路被认为是增强NK细胞功能的一种有效策略。研究者们正在致力于开发新的方法，以克服肿瘤微环境中的免疫抑制。

总的来看，NK细胞疗法以其安全性高、抗原逃逸率低以及多靶点的优势展现出良好的应用前景。未来的研究需要进一步优化NK细胞产品，并探讨新的联合治疗策略，以提升肿瘤患者的治疗效果。这一领域的不断发展，将有助于促进尊龙凯时在癌症治疗中的创新与应用。