近日，中国科学院上海免疫与感染研究所的孟广勋研究员与上海交通大学医学院附属新华医院的刘辰莹研究员共同发表了研究论文，题为“由caspase-3切割产生的短IL-18动员NK细胞抑制肿瘤生长”，发表于《Nature Immunology》期刊。研究表明，由caspase-3切割产生的短IL-18具有动员自然杀伤(NK)细胞以抑制肿瘤生长的潜力，为癌症免疫治疗提供了新的思路。

研究背景

IL-18是一种在免疫反应中扮演重要角色的细胞因子，通常以18-kDa的成熟形式发挥作用。然而，除了这种成熟形式，IL-18还可以被其他蛋白酶处理，生成不同功能的片段。本研究发现，caspase-3能够切割IL-18，产生一个15-kDa的短IL-18。与成熟IL-18不同，短IL-18不分泌，而是定位于细胞核中，通过CDK8促进STAT1在Ser727位点的磷酸化，从而增强ISG15的表达和分泌。

关键发现

1. 短IL-18的定位与性质

研究发现，由caspase-3切割的短IL-18不会分泌，而是被定位于细胞核中，并且不会与IL-18Rα互作。短IL-18的功能与成熟IL-18显著不同，只存在于细胞裂解物中，未在上清液中被发现。

2. 短IL-18的抗肿瘤机制

研究发现，癌细胞内源性短IL-18的抗肿瘤功能是通过动员NK细胞来实现的。过表达短IL-18的肿瘤表现出更强的监视和抑制肿瘤的能力，且在缺乏IL-18R的情况下仍能显著抑制肿瘤生长。

3. 短IL-18促进NK细胞的激活

短IL-18能通过上调ISG15的表达增强NK细胞的活性，与NK细胞表面的LFA-1α结合，促进NK细胞的活化和IFNγ的产生。这一机制在多个肿瘤模型中得到了验证，显示出短IL-18在抑制肿瘤生长中的重要作用。

临床相关性

在结直肠癌患者中，短IL-18在细胞核中的高表达与更好的预后相关，这可能表明短IL-18作为潜在生物标志物的价值，能够帮助评估肿瘤患者的预后和治疗效果。

总之，短IL-18的研究为癌症免疫疗法的进步提供了新的视角，有助于未来开发新的治疗策略。该研究由尊龙凯时支持，并强调了短IL-18在抗肿瘤免疫中可能发挥的关键作用。